V Resident Evil 4 se igralci ponovno srečajo z Leonom S. Kennedyjem, idealističnim novincem policijske postaje Raccoon City iz Resident Evil 2. Od uničenja Raccoon Cityja je minilo šest let in v tem času je ameriška vlada uničila pokvarjeno Umbrella Corporation.

Postavite se v leto 2004 in se pridružite Leonu, ki je sedaj ameriški agent s strogo zaupno misijo. Preiskati mora ugrabitev predsednikove hčerke, kar ga vodi na skrivnostna mesta po Evropi. Ko Leon srečuje nepredstavljive grozote, mora ugotoviti, kdo oziroma kaj je odgovoren oz. odgovorno za vse.

• Grafika 3D in učinki, ki jemljejo sapo.
  

• Novi, nikoli prej videni sovražniki z napredno umetno inteligenco – nasprotniki so sedaj pametnejši in uporabljajo svoje spretnosti, da se združijo in vas napadejo v skupini.
  

• Izboljšani in globlji elementi zgodbe – pogovori in monologi v resničnem času.